性の決まりかたいろいろ

多くの人々は幼少期に、自分は女性、あるいは男性のどちらかに分類されているということに気づく。そして幸か不幸か、その後の身体の性が変わることはほとんどない。またそれに対して違和感を持つ人もそれほど多くはない。そのためか、性は一度決まったらそれで終わりと考える研究者も多い。ヒトの場合、受精卵の段階では「性」という意味では雌雄の差はない。胎児期中期になってはじめて、Y染色体上の性のスイッチ遺伝子SRYが、形成直後の生殖腺で働くか否かによって性が決まる。Y染色体をもつ胎児は雄化した生殖腺（精巣）によって男性化し、Y染色体のない胎児では卵巣が作られるため女性化する。

多くの生き物にとって性は子孫をつなぐための重要な生物現象である。しかし重要なスイッチ遺伝子（性決定遺伝子）SRYは人を含めた哺乳類にしかない。ニワトリではDMRT1という遺伝子が性のスイッチの役割を果たしていると言われている。もっといえば、性はスイッチ遺伝子で決まる必要もないというのが生き物の本音である。一部の爬虫類や魚では環境に合わせて自在に性が決まる。性が決まり、子孫づくりに励んだ後でも、もともとの性とは反対の性に転換してしまう動物すらいる。
細胞工学2013年２月号特集号「性決定分化の制御システム」
Dev. Dyn. (2013) 242, Special Issue on Sex Determination

性をつくり出すコアメカニズム

日本人になじみのあるメダカはY染色体上にあるDMYという遺伝子で雄化が引き起こされる。このDMYもSRYと同様に生殖腺で働き始め、生殖腺を雄化（精巣へと分化）させる。ヒトと同様、身体全体の性はこの生殖腺の性の影響を受けて決まるのもヒトと同様である。
性が決まっていくとき、生殖腺には多くの異なる種類の細胞が存在している。これら細胞ひとつひとつの性が決まって身体全体の性が決まるはずである。我々はこれらの細胞でどのようにして性が決まり、性差が構築されるかを調べてきた。
その結果、性のコアメカニズムともよぶべきものが明らかになってきた。性とは、性のスイッチ遺伝子の働きによって順番にその違いがいちから積み上がるものではなく、雌雄どちらかにもなれるように細胞や組織の中にあらかじめ「保障」されているものらしい。この「２つの性をあらかじめ保障」する機構こそが性を生み出すコアメカニズムである。コアメカニズムでは雌雄が「保障」され、「雌にならなければ雄になる、雄にならなければ雌になる」シーソーみたいな機構と理解される。性決定遺伝子はこの仕組まれたシーソーのバランスを一方に持っていくようだ。このような「コアメカニズム」が、メダカを用いた研究で明らかとなってきた（図1）。

性の決まりかたがシーソーのバランスというならば、どのようにこのバランスが制御されるのか。このシーソーの片方に作用するのが将来卵や精子になる生殖細胞であり、もう片方がそのまわりに存在する生殖腺の体細胞（たいさいぼう）である。すなわち、胚の時期に生殖細胞を過剰にすると、Y染色体上のDMY遺伝子があってもメダカは完全な雌となるのである。しかも、この遺伝的には雄でありながら雌になった個体はちゃんと卵をつくる。一方、生殖細胞が少ない状態だと、DMY遺伝子が存在しなくても完全なる雄がつくられる（図2）。このことは生殖細胞がどのくらい存在するかで性が決まることを意味する。

以上のことは、雌になるには生殖細胞の作用が必須であり、同時に、体細胞は性決定遺伝子が存在しなくても、雄になるように仕組まれていることになる。ここでは「生殖細胞＝雌化、体細胞＝雄化」という図式が成り立ち、性決定遺伝子が関与しなくても生殖細胞と体細胞のバランス（あるいは生殖細胞の数）でどちらかの性に決まる仕組みがあることになる。そしてこの生殖細胞の元の細胞であり、その数を制御しているのが生殖幹細胞である。
岩波「科学」2014年7月号特集号「愛と性の科学」 生化学2011年 7月号 pp.627-632.
Science (2010) 328, 1561-1563.
Sex.Dev. (2009) 3, 99-107. (Invited Review)
DGD (2008) 50, 273-278. (Invited Review)
PNAS (2007) 104, 16958-169639.

性決定遺伝子進化の宝庫？ - 性のコアメカニズム -

我々はこのバランスを制御する遺伝子として、amhや sox9などが関与することを明らかにしてきた。amhは生殖幹細胞の分裂を抑制し、その結果生殖細胞の数を少なくしている。sox9は生殖（幹）細胞の維持に関与している。おもしろいことに他の動物では、これらの（相同）遺伝子が、性のスイッチ遺伝子として働いていることが明らかにされてきた。従来、性（雌雄）は多くの生き物に見られるのに、それを作り出す性決定遺伝子がさまざまというのは如何にも面妖なことと考えられてきた。しかしコアメカニズムの存在によって、バランスを変えさえすればどちらかの性になることが保障されているのだから、きっかけは何でもよいということになる。実際、amhやsox9はメダカでは生殖細胞の数を変化させ、性転換を引き起こす能力を持つ。これらがは潜在的に性の方向を決めるスイッチ遺伝子として働く能力をもつといっても良い。性とは、その生き物の状況や環境（生殖戦略）に合わせて決まっていくものかもしれない。
BioEssays (2016) 38, 1227-1233. (Invited Review)
Development (2012) 139, 2283-2287.
PLoS One (2012) 7(1), e29982.
PNAS (2007) 104, 9691-9696.

成熟卵巣と精巣で示された新たな機能

生殖幹細胞の制御はメダカの性を決める上で重要だと書いた。この細胞自身の性は決まっておらず、卵にも精子にもなれる細胞である。この細胞は成熟した精巣や卵巣にも存在することを我々は示してきた。すなわち、卵巣には精子なれる細胞が存在し、精巣には卵になれる細胞が存在する。研究者も含めて多くの人々は、成熟した卵巣や精巣の機能は卵や精子の形成を制御するものと思っている。これは正しい。しかし卵巣や精巣は、成熟した後でも生殖細胞の性を決め続ける機能を持っているのである。卵巣や精巣は、胎児期に全身の性を決めるだけでなく、成熟後も性の維持に関与している器官なのである。

では哺乳類ではどうなのか。再生医療や生殖医療の観点から、哺乳類の卵巣にも生殖幹細胞がいるのではないかと精力的な探索が行われてきた。しかし典型的な生殖幹細胞は精巣にしか見出されていない。一方で他の多くの生き物の卵巣には、生殖幹細胞と思われる細胞が見つかってきている。どうも哺乳類で見られることは、哺乳類特有の現象らしい。そしてそれが、哺乳類特有の性の決まり方を生み出しているらしい。
日本生殖内分泌学会誌 (2012) 17, 49-51.
Sex. Dev. (2016) 10, 159-165. (Invited Review)
BioEssays (2016) 38, 1227-1233. (Invited Review)

卵になるか精子になるか？—　明らかになった生殖細胞の性決定機構

生殖細胞は単に卵や精子になるだけでない。まわりの体細胞を雌にする能力があると書いた。しかしその生殖細胞自身は、精巣内では精子になる。周りを雌にする能力と自分自身の性（卵になるか、精子になるか）とはどうも別らしい。それでは生殖細胞自身の性はどう決まるのか。我々は生殖幹細胞で働く性決定遺伝子foxl3を発見した。この遺伝子を破壊するとDMY遺伝子がない通常の雌（XX）メダカは卵巣を発達させるが、その中の生殖細胞のみは雄となり、完全なる精子をつくり続ける（図3）。すなわち、身体は雌のまま生殖細胞が雄となってしまい、このことはfoxl3が生殖細胞の性のスイッチ遺伝子として働いていることを示している。脊椎動物で初めての生殖細胞の性決定遺伝子の発見であった。と同時に、体細胞と生殖細胞の性が食い違うとどうなるのかも明らかになった。精子は卵巣の中でもできるのである。
臨床免疫・アレルギー科 (2016) 2月号 164-168. (Invited Review)
Biol.Reprod. (2016) 95, 1-6. (Invited Review)
Science (2015) 349, 328-331.
Development (2012) 141, 3363-3369.